癌症已連續39年蟬聯國人10大死因之首，持續對國人生命健康構成莫大威脅，而近年因免疫療法的出現，讓癌症治療出現一道曙光。
腫瘤血管新生 使癌細胞逃脫免疫細胞攻擊
不過，癌細胞誘發周邊環境產生慢性發炎反應、雜亂增生的血管與極化的巨噬細胞抑制了免疫反應，讓癌細胞逃避免疫細胞監控，使免疫檢查點抑制劑對實體腫瘤的有效反應率只有20%至30%，因此調控腫瘤微環境就是成功治療的關鍵。
國衛院癌症研究所李岳倫研究員之研究團隊發現，粒線體內多功能蛋白酶Lon，可透過調控「活性氧」濃度，在癌細胞活化發炎反應訊息傳導，誘導癌組織與周邊的巨噬細胞分泌抑制型細胞激素，抑制T細胞免疫反應，以及促進腫瘤血管新生，從而使癌細胞逃脫免疫細胞的攻擊。
本研究已於2020年12月發表於美國癌症免疫治療學會（Society for Immunotherapy of Cancer, SITC）官方期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》〈Mitochondrial Lon-induced mtDNA leakage contributes to PD-L1–mediated immunoescape via STING-IFN signaling and extracellular vesicles〉。而團隊繼續以「血管正常化」的思維研發VEGF121-VEGF165融合蛋白藥物，藉由抑制細胞內外的內皮細胞生長因子VEGF訊息傳導、抑制腫瘤血管增生，促使腫瘤內原本絮亂無章的血管變為較正常，同時增加腫瘤微環境中殺手T細胞與自然殺手（NK）細胞的進入。
▲導正腫瘤微環境，增強癌症免疫療法。（圖／國家衛生研究院癌症研究所李岳倫博士團隊提供）
VEGF融合蛋白促血管正常化 克服抗藥性及增強癌症免疫療法
VEGF融合蛋白藥物與免疫檢查點抑制劑anti-PD-L1的合併治療可在動物實驗中更加有效抑制腫瘤生長，同時克服癌思停標靶藥物抗藥性。團隊以「新穎融合蛋白促血管正常化以克服抗藥性及增強癌症免疫療法」技術獲頒「2020第17屆國家新創獎─學研新創組」獎項。
研究團隊證實在腫瘤微環境中，癌細胞會演化出逃避免疫細胞監控的能力。癌細胞可活化發炎反應訊息傳導「p38-NF-κB」，並促進腫瘤血管新生，且竟可以同時利用外泌體分泌系統與粒線體DNA釋放，將干擾素訊息傳導路徑據為己用，進而逃避免疫系統的監控！
從而誘導巨噬細胞極化，抑制T細胞活性，成為適合癌細胞生長或轉移的免疫抑制環境。透過動物實驗，證實VEGF融合蛋白抑制腫瘤過度血管新生、抑制癌細胞缺氧代償作用（HIF-1α路徑）、減少巨噬細胞極化成促腫瘤生長的M2巨噬細胞、並減少分泌VEGF-A、IL-6、TGF-β，改善免疫抑制的腫瘤微環境，並增加腫瘤微環境中免疫細胞的進入、讓anti-PD-L1的合併免疫治療效果更加顯著。
本研究相關的重要創新概念與技術，已獲得美國（US patent No. 10,851,142 B2）、日本、及歐盟的專利保護。VEGF融合蛋白藥物目前已完成動物有效試驗，之後將繼續完成進入臨床試驗前之動物安全性測試，期待未來將開發為癌症新藥，提供癌症患者一個搭配免疫療法的治療選擇，成為新穎的癌症組合治療。
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